代謝和能量穩態的控製，線粒體代謝與NAD+：抗腫瘤新突破

NAD +已成爲壹種重要的輔助因子，可以通過線粒體未折疊蛋白反應等機製重新連接新陳代謝、激活沈默調節蛋白並維持線粒體健康。這種對 NAD +代謝的深入理解重新喚起了人們對 NAD +促進治療從糖尿病到癌症等廣泛疾病的策略的興趣。

近年來，腫瘤免疫治療已成爲壹種新型的治療手段，其通過激活機體免疫系統來攻擊腫瘤細胞。自然殺傷細胞（NK細胞）是腫瘤免疫治療中的重要效應細胞之壹，其可非特異性地殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞。然而，腫瘤細胞通過壹系列機製逃避NK細胞的攻擊，因此，如何增強NK細胞的抗腫瘤免疫力成爲了壹個亟待解決的問題。

NAD +的食物來源和生物利用度

NAD +生物合成的日常需求可以通過消耗少於 20 毫克的煙酸來滿足（Bogan 和 Brenner，2008 年）。四種主要分子已被描述爲不同 NAD +生物合成途徑的根底物，即氨基酸色氨酸 (Trp)、NA、NAM 和煙酰胺核甘 (NR) (圖 1A、B、D）。然而，這些 NAD +生物合成途徑的中間化合物，如煙酰胺單核甘酸 (NMN)，也可以直接刺激 NAD +合成。維生素 B3 缺乏發生在低蛋白質飲食或主要依賴未經處理的玉米的飲食中。有趣的是，煙酸存在於玉米中，但除非進行堿處理，否則無法生物利用，阿茲特克和中美洲時代使用的這種過程稱爲 nixtamalization（Gwirtz 和 Garcia-Casal，2014 年）。在動物産品中，並且可能在所有未煮熟的食物中，NAD +和 NADP +細胞含量占其膳食煙酸含量的大部分（Gross 和 Henderson，1983)，然而，如上面以玉米堿法爲例，它們的生物利用度可能會受到食品加工或烹飪的影響。

NAD +前體代謝和 NAD +消耗酶

色氨酸 (Trp)、煙酸 (NA)、煙酰胺 (NAM) 和煙酰胺核甘 (NR) 通過不同的代謝途徑被利用以形成 NAD +。A. NA 的NAD +合成，也稱爲 Preiss-Handler 途徑，由 NA 磷酸核糖轉移酶 (NAPRT) 啓動，該酶使用焦磷酸磷酸核糖 (PRPP) 形成 NAMN。然後，NAMN 與 ATP 壹起被 NMN 腺甘酸轉移酶 (NMNAT1-3) 轉化爲 NAAD。最後，NA 腺票呤二核甘酸 (NAAD)通過由 NAD +合酶 (NADSYN) 酶催化的酰胺化反應轉化爲 NAD +。B.將從頭NAD生物合成+從色氨酸 (Trp) 開始，通過引哚胺 2,3-雙加氧酶 (IDO) 或色氨酸 2,3-雙加氧酶 (TDO) 將 Trp 轉化爲 N-甲酰基犬尿氨酸。經過四個反應步驟後，N-甲酰基犬尿氨酸隨後可轉化爲不穩定的 α-氨基-β-羧基粘康酸酯-ε-半醛 (ACMS)，後者可通過非酶促環化反應生成奎琳酸。從頭生物合成組件的最後壹步包括奎琳磷酸核糖基轉移酶 (QPRT) 催化的 NAMN 形成，使用 PRPP 作爲共底物，通過 A. C. ACMS 中描述的其餘途徑將其轉化爲 NAD +也可以從 NAD +分流通過 ACMS 脫羧酶 (ACMSD) 合成，形成 α-氨基-β-粘康酸-ε-半醛 (AMS)，然後可以通過戊二酸途徑和 TCA 循環氧化爲 CO 2和水，或通過非酶促轉化爲吡啶甲酸。D.從 NAM 或 NR合成 NAD +更直接，每個隻依賴 2 個步驟。NAM 被限速煙酰胺磷酸核糖轉移酶 (NAMPT) 轉化爲 NMN，使用 PRPP 作爲共底物。NMN 也是 NR 激酶 (NRK1-2) 磷酸化 NR 的産物。隨後 NMN 向 NAD + 的轉化由 NMNAT 酶催化。藍色方框描繪了 NAD +的 3 個家族消耗酶以及與它們相關的壹些關鍵過程。NMN，NAM單核甘酸；NAMN，NA單核甘酸；NAAD，NA腺票呤二核甘酸；NRK，NR激酶；NMNAT，NMN 腺甘酸轉移酶；NADSYN，NAD +合成酶。

最近的研究表明，NAD + 在線粒體代謝和免疫反應中發揮重要作用。NAD + 是生物體內壹種重要的輔酶，參與許多代謝反應和細胞信號轉導。在線粒體代謝方面，NAD + 是sirtuins家族的輔酶，參與調節線粒體DNA的損傷修複和能量代謝。此外，NAD + 還是CD38的底物，參與調節細胞因子的産生和免疫細胞的活化。

爲了探討NAD + 挽救控製線粒體代謝，增強NK細胞抗腫瘤免疫力的作用及其機製，本文采用了以下實驗方法：首先，我們使用了腫瘤細胞系和原代腫瘤細胞，觀察NAD + 對腫瘤細胞線粒體代謝的影響，並通過檢測線粒體膜電位、ATP合成等指標來評估線粒體功能。其次，我們分離了NK細胞，觀察NAD + 對NK細胞活力和殺傷能力的影響，並通過檢測細胞因子的産生和細胞表面分子的表達來評估免疫功能。最後，我們探討了NAD + 挽救控製線粒體代謝的具體機製，包括sirtuins家族的活化和CD38的調節等。

實驗結果表明，NAD + 可以顯著挽救控製線粒體代謝，提高腫瘤細胞的線粒體膜電位和ATP合成水平。此外，NAD + 還可以增強NK細胞的活力和殺傷能力，並促進細胞因子的産生和細胞表面分子的表達。機製探討表明，NAD + 通過激活sirtuins家族和調節CD38來挽救控製線粒體代謝和增強NK細胞的抗腫瘤免疫力。

綜上所述，本文研究表明NAD + 在線粒體代謝和免疫反應中發揮重要作用。通過挽救控製線粒體代謝和提高NK細胞抗腫瘤免疫力，NAD + 爲腫瘤免疫治療提供了壹種新的思路和策略。然而，本文僅初步探討了NAD + 的作用和機製，未來還需要進壹步的研究來驗證其應用價值和潛在作用機製。