如何看待間充質幹細胞治療的安全性問題？

我們對於幹細胞的安全性這一塊一直都有所顧慮，雖然不少動物實驗證明了輸入間充質幹細胞（MSC）的安全性，但臨床研究觀察和評價更具有意義。今天一起了解壹下間充質幹細胞治療的安全性問題。

MSC輸入治療後，發熱是最常見的不良反應，文獻中的最高發生率大概爲39%[1-4]。壹般無需特別處理，病人會自然恢複。有研究推測發燒的原因可能與輸入異體MSC引起的急性炎症反應有關[5]。但是，MSC具有低免疫原性，而且有“免疫豁免”的特性，因此難于引起免疫排斥反應[6]。更直接的證據就是MSC能有效地治療各種免疫性疾病，尤其是治療GVHD[7]。

動物實驗證明MSC能有效地治療消除炎症[8]。有研究評價了137例類風濕性關節炎患者，患者在MSC治療後並不出現免疫毒性[9]。因此，MSC治療引起的發燒與免疫反應、炎症反應無關。

有研究發現利用胎牛血清（FBS）培養MSC，可能會增加MSC的免疫原性[10, 11]。但是大量的臨床數據發現MSC細胞懸液中的胎牛血清殘留和不良反應沒有關聯性。即使如此，考慮到胎牛血清中存在大量的異種蛋白，我們也應該盡可能地降低MSC細胞懸液中的胎牛血清殘留量（國家規定不能超過50ng/ml）。

更值得注意的是，MSC細胞懸液中含有二甲基亞砜（DMSO，細胞凍存必須要用的試劑）能明顯增加毒副作用，引起超敏反應[1, 12,13]。因此，降低MSC細胞懸液中含有二甲基亞砜的量能減少MSC治療引起的不良反應。

我們在臨床應用中發現，如果MSC懸液中的內毒素含量超標（國家規定不能超過2EU/ml），則很容易引起發熱，而與是否異體無關。胎牛血清殘留量、二甲基亞砜和內毒素均與生産工藝密切相關，與間充質幹細胞的細胞本身沒有關系。

健康志願者輸入MSC後，不出現輸入性毒性反應（心率、呼吸、血氧飽和度、血壓），各器官功能未見異常[14]。

大部分研究發現患者輸入MSC後，沒出現或者輕微的輸入性毒性反應[2, 4, 7, 9,15-30]。僅有三個臨床試驗報道MSC引起心髒毒性，表現爲壹過性心律不齊，發生率爲7%（30例患者中有2例出現）[23, 31, 32]。只有壹個隨機對照試驗發現MSC治療16名患者，有3名患者神經系統症狀；而對照組36名患者中，有5名患者出現相同症狀[16]。

雖然有壹個非隨機對照試驗中，MSC治療組100名患者中的3名患者，及對照組100名患者中的3名患者，由于治療後出現感染而導致死亡[33]。但是，更多的隨機對照臨床試驗，通過統計學分析，發現MSC治療組和對照組的感染率沒有差異，明確提出MSC治療不會增加感染的風險[15, 16, 18]，而且MSC治療組和對照組在惡液質和成瘤方面沒有差異[15-18]。長期觀察也沒有發現病人增加微生物感染和間充質幹細胞致瘤的現象[7, 34]。更有學者給41例軟骨損傷的病人輸入MSC治療，觀察了11年，均未發現腫瘤的發生[35]。

大樣本臨床研究證明MSC治療的安全性[7, 9, 36-38]。亦有學者對目前大量的臨床試驗的文獻進行分析（Meta-Analysis），發現MSC輸入治療僅僅與發熱存在壹定的關聯性，而與其他文獻所報道的不良反應沒有必要的聯系，認爲MSC治療是安全的[39]。

其實人體中就廣泛存在MSC，從來沒發現人體內的MSC會癌變，或者腫瘤來源于MSC。MSC細胞本身是安全的，MSC治療的不良反應與MSC懸液中的壹些雜質有密切的聯系，比如內毒素含量、胎牛血清的殘留量等。

總體來看，間充質幹細胞治療具有良好的安全性記錄，對病人無明顯毒副作用，少數病人出現注射局部不適、短暫低熱等，對症處理即可。